Na mesma época em que a Espanha acabava de consolidar a expulsão dos muçulmanos, Colombo descobria a América para os Reis Católicos e os espanhóis iniciavam a conquista das novas terras, misturando os motivos de missão religiosa com os da sede de riquezas e poder. Em sentido restrito, dá-se o nome de conquista da América espanhola à que foi realizada pelos espanhóis nos territórios das civilizações do Novo Mundo. Ao contrário de outros processos colonizadores, como o do Caribe, o do rio da Prata ou o do Brasil pelos portugueses, essas campanhas de conquista foram levadas a efeito contra estados ou confederações de tribos que contavam com exércitos permanentes e elevado grau de organização. Foram, portanto, verdadeiras operações militares, executadas por soldados profissionais diante de forças em geral muito mais numerosas. Apesar disso, a vantagem dos espanhóis era incomparável, propícia a estimular-lhes a prepotência e a crueldade, pois seus adversários não conheciam as armas de fogo e chegaram a vê-los como deuses.
Os interesses econômicos e políticos da monarquia espanhola foram as forças mais determinantes das viagens e expedições de conquista dos territórios descobertos por Colombo. Acostumados durante séculos à guerra contra os árabes, os espanhóis trataram o Novo Mundo como a nova fronteira de seu poderio e da fé cristã. Cogitando de utilizar os indígenas como mão-de-obra submissa, deram prioridade à dominação das regiões culturalmente adiantadas, como o México e o Peru, em vez daquelas em que o estado selvagem dos nativos pudesse dificultar a exploração econômica. Os conquistadores eram, ora da pequena nobreza castelhana, ora aventureiros, provindos principalmente da Andaluzia, Extremadura e Castela.
Nomeado almirante, vice-rei e governador das terras que descobrira, Cristóvão Colombo ainda teria direito à décima parte do que obtivesse na colonização, a que deu início em 1493, com sua segunda viagem à América. Por meio de bulas papais, e do Tratado de Tordesilhas (1494), as terras do continente foram divididas entre a Espanha e Portugal. Explorando a ilha de Hispaniola (La Española), Colombo e os espanhóis chegaram a parcos resultados. Com as últimas viagens do navegador (terceira e quarta), foram alcançadas a ilha de Trinidad, a foz do Orinoco, o golfo de Honduras e a costa centro-americana até o Panamá.
As muitas outras viagens às Américas, de navegadores como Américo Vespúcio, Pedro Álvares Cabral, Vicente Yáñez Pinzón, acabaram de convencer a Espanha a empreender um esforço especial de conquista e colonização das novas terras. Em 1508 Diego de Nicuesa e Alonso de Ojeda tentaram inutilmente estabelecer colônias na costa norte da futura Colômbia. Pouco depois Vasco Núñez de Balboa fundou no istmo do Panamá a povoação de Santa María la Antigua, partindo daí para o chamado mar do Sul, o oceano Pacífico, aonde chegou em 1513.
Seguia-se, aos poucos, a tomada de outras ilhas. Juan Ponce de León fora encarregado em 1508 de conquistar Porto Rico. Conforme antiga tática espanhola, casou-se com a filha de um cacique local, aplainando o caminho dos espanhóis. De importância estratégica, a Jamaica tornou-se uma das metas mais cobiçadas. Em 1509 Juan de Esquivel fundou ali a cidade de Santiago de la Vega. Dois anos depois Diego de Velázquez começava a conquista de Cuba, fundando Baracoa, Santiago e Havana. No entanto, embora sem ter como resistir militarmente, os índios do Caribe não se submeteram à escravidão, provocando grande ira dos invasores, que os extinguiram quase completamente.
Enquanto isso, Juan Díaz de Solís descia a América do Sul até o rio da Prata (1515), Alonso de Pineda chegava à foz do Mississippi (1519), Gaspar de Espinoza explorava a costa oeste da América Central e do México, o português Fernão de Magalhães e seu colega espanhol Juan Sebastián Elcano deram a primeira volta ao mundo, de 1519 a 1522.
Conquista do México. La Española e Cuba tornaram-se as bases logísticas para a conquista do continente. Em 1517 os espanhóis exploraram a península de Yucatán, entrando em contato com a civilização dos maias, então em decadência. Os relatos sobre as riquezas desse povo despertaram o interesse do governador de Cuba, Diego de Velázquez, que enviou nova expedição às terras mexicanas, sob o comando de Juan de Grijalva (1518). Este, contornando o litoral da península de Yucatán, chegou a Tabasco, onde conferenciou com representantes do governo asteca, subindo depois até o lugar em que mais tarde se fundaria Veracruz.
Encontrando pela frente um número excessivamente grande de indígenas, Grijalva voltou a Cuba e o governador confiou a Hernán Cortés uma terceira expedição. Cortés explorou a ilha de Cozumel (1519) e desembarcou na costa de Tabasco, subjugando os índios. Foi em seguida para a ilha que recebeu o nome de San Juan de Ulúa e a 21 de abril de 1519 chegou à costa continental, onde fundou Villa Rica de la Vera Cruz (Veracruz).
Com base na tradição espanhola da autonomia municipal, Cortés fez suas tropas reconhecerem-no como capitão-geral, assumindo autoridade suficiente para conquistar o México independentemente das ordens de Velázquez. Os espanhóis receberam representantes do imperador asteca Montezuma II, que indagaram a intenção dos invasores e tentaram convencê-los a não ir adiante. Houve também um encontro com os índios totonacas, dominados pelos astecas, que se comprometeram a compor com Cortés contra Montezuma. Avançando em direção à capital do império, o capitão espanhol recebeu muitos presentes, por ter sido identificado com o deus Quetzalcóatl.
Antes de chegar a Tenochtitlan, encontrou a oposição dos habitantes de Tlaxcala, que, embora inimigos dos astecas, enfrentaram duramente os espanhóis, sofrendo milhares de baixas. Os tlaxcaltecas restantes resignaram-se a aliar-se com os conquistadores. Continuando o avanço, Cortés entrou em Cholula, cidade sagrada dos astecas, onde não houve nenhuma resistência. Apesar disso, e recebendo novos emissários de Montezuma, o capitão fez um enorme morticínio, degolando os moradores da cidade e ateando-lhes fogo. Os enviados de Montezuma tiveram a vida poupada para poderem relatar o ocorrido.
Atemorizado ante a esmagadora superioridade militar dos invasores, o imperador foi ao encontro do comandante espanhol, recebendo-o amistosamente e entrando com ele na cidade. Tornou-se, assim, um precioso refém de seus inimigos, que logo despertaram o horror da população, por seus abusos de violência e cobiça. Com a notícia de que Velázquez, o governador de Cuba, enviara tropas para Veracruz, Cortés deixou Tenochtitlan. Em seu lugar ficou Pedro de Alvarado. Seus homens, durante uma festa religiosa, destruíram imagens astecas, mataram vários chefes e guerreiros, levando o povo de Tenochtitlan à sublevação.
Montezuma, tentando apaziguar os súditos, foi morto por eles. Seu irmão Cuitláhuac assumiu o governo, enquanto Cortés já regressara, depois de derrotar e incorporar as tropas de Velázquez. Em 30 de julho de 1520, na chamada "noche triste", os espanhóis foram derrotados por Cuitláhuac, retirando-se para Tlaxcala.
Em dezembro, com reforços vindos de Cuba, Cortés novamente atacou Tecnochtitlan, onde após a morte de Cuitláhuac -- vitimado pela varíola, uma das piores armas que os invasores trouxeram da Europa --, o poder passara para Cuauhtémoc, sobrinho de Montezuma II. Em abril de 1521 completou-se o cerco da cidade, que foi bombardeada a partir da lagoa a sua volta por diversos bergantins. Os astecas viram-se dizimados pela destruição, pela varíola e pela fome, resistindo até agosto, quando os espanhóis apoderaram-se da cidade e de Cuauhtémoc, que inutilmente tentou a fuga.
Dentro em pouco, todo o resto do México estava conquistado, assim como a Guatemala, onde Pedro de Alvarado, depois de forte resistência, fundou Santiago de los Caballeros, e Honduras, subjugada por Cortés. Em 1528 fundou-se a cidade de San Salvador. Os novos territórios passaram a depender dos tribunais da Nova Espanha e da Guatemala, sob cuja jurisdição se encontrava toda a América Central, o istmo do Panamá e parte do México. Em 1534 todas as terras mexicanas e centro-americanas converteram-se no vice-reino da Nova Espanha.
Os navegadores que percorreram a costa do Pacífico difundiram notícias sobre o vasto império inca, em grande parte identificado, na imaginação dos conquistadores, com o reino fabuloso do Eldorado, que se pensava existir na região. Duas expedições de reconhecimento, em 1524 e 1526, localizaram os centros mais importantes e confirmaram a existência de riquezas extraordinárias.
Empreenderam a conquista Francisco Pizarro e seus auxiliares Diego de Almagro e Hernando de Luque, à frente de uns 200 homens (1530). Valendo-se da situação de guerra civil em que se opunham os irmãos Huáscar e Atahualpa, os espanhóis avançaram rapidamente. Depois da fundação de San Miguel, primeira posição espanhola estabelecida no Peru, os conquistadores dirigiram-se a Cajamarca, de onde atacaram os índios de surpresa e capturaram Atahualpa. O inca (originalmente título do soberano desse império), que vencera e mandara matar o irmão Huáscar, entregou a Pizarro imensas riquezas em troca da liberdade. Ainda assim, foi executado.
Pizarro seguiu então para Cuzco, apossando-se de todas as terras por onde passava. Ante a perturbação causada pela morte de Atahualpa, os incas e os povos índios que lhes eram subordinados aceitaram a dominação espanhola e, após entrar em Cuzco, com a conquista praticamente consolidada, Pizarro reconheceu Manco Cápac como novo chefe inca. Com o Peru inteiramente sob seu controle, os conquistadores saquearam as riquezas do império e procuraram os lugares mais propícios à fundação de cidades. Em 1535 foi fundada Los Reyes, futura Lima.
Não tardaram a surgir desavenças entre os espanhóis responsáveis pelo domínio das novas terras, entre as quais o norte do Chile. Diego de Almagro fizera expedições a essa região, mas seu conquistador foi Pedro de Valdivia, que em rápida incursão fundou as cidades de Santiago, Valparaíso e Concepción, entre outras, de 1541 a 1550. Em 1553 no entanto os araucanos, guiados pelo cacique Lautaro, conseguiram capturá-lo e matá-lo. Após meio século de guerra, o rio Biobio foi reconhecido pelos espanhóis como a fronteira norte das terras araucanas, que assim permaneceram até a segunda metade do século XIX.
Também a partir do Peru se realizaram diversas expedições em direção ao norte e a leste. Em 1534 Sebastián de Belalcázar e Diego de Almagro fundaram San Francisco de Quito. O primeiro, pouco depois, incorporou aos domínios espanhóis o norte do Equador e o sul da Colômbia. Em 1540, integrando uma expedição comandada por Gonzalo Pizarro (irmão do conquistador), Francisco de Orellana percorreu o Amazonas desde os Andes até a foz.
No norte da América do Sul, Gonzalo Jiménez de Quesada subiu o rio Madalena a partir do Caribe e em 1538 fundou Santa Fé de Bogotá, no centro da confederação das tribos chibchas. As desavenças entre os chefes desses índios permitiram aos espanhóis apoderar-se de seu território e saquear-lhe as riquezas. Outra expedição, chefiada por Belalcázar, foi de Quito até a meseta de Bogotá, fundando no caminho Cali e Popayán. Nicolás Federmann, capitão-geral da região venezuelana que Carlos V (I da Espanha) concedera aos banqueiros alemães Welser, encontrou-se depois com os capitães espanhóis para juntos decidirem submeter ao juízo da coroa a titularidade da conquista.
A expansão territorial da Espanha no continente completou-se com a conquista do rio da Prata. Em 1516 seu estuário foi descoberto por Díaz de Solís, mas a conquista propriamente dita foi obra de Pedro de Mendoza, quando fundou (1536) Santa María de Buen Aire, mais tarde de Buenos Aires. A escassez de víveres e os ataques de índios obrigaram os colonizadores a abandonar a cidade, que na época era muito isolada. Na viagem de volta à Espanha, Mendoza morreu. Juan de Ayolas e Domingo Martínez de Irala, seus oficiais, encarregaram-se de continuar seu trabalho e fundaram Assunção, que se tornou centro da colonização espanhola da região. Estabelecimentos agrícolas e de pecuária no noroeste do que viriam a ser as províncias argentinas de Salta e Jujuy prosperaram bastante e garantiram alimentos para a zona de mineração de Potosí, onde se constituiria a atual Bolívia. A conquista do rio da Prata consolidou-se em 1580, com a segunda fundação de Buenos Aires, a cargo de Juan de Garay.
